Actualidad científica sobre plantas medicinales (Parte 1)

Artemisia annua L.,

la solución botánica contra la malaria

La revista Science ha publicado recientemente la obtención del mapa genético de esta planta, Artemisia annua, de la familia de las Compuestas o Asteraceae. La importancia de esta especie vegetal como planta medicinal es conocida desde muy antiguo y por ello existe mucha información al respecto. Los chinos han usado esta planta desde hace miles de años para curar diversas enfermedades, entre las que se encuentra la malaria. De hecho, el principio activo que se obtiene de esta planta es actualmente el principal fármaco usado para combatir la malaria. Y, aunque este hecho por sí solo es suficiente para destacar su importancia, hay que señalar que también se han encontrado en dicho principio propiedades anticancerígenas, por lo que puede tener un papel interesante en oncología. Su eficacia también se extiende a enfermedades producidas por parásitos no relacionados filogenéticamente con Plasmodium falciparum, el protozoo causante de la malaria, como la esquistosomiasis. Además, se ha demostrado en estudios in vitro que también tiene propiedades antivirales ya que es capaz de reducir las tasas de replicación de los virus causantes de la hepatitis B y C, de algunos herpesvirus humanos, del HIV-1, y del virus de la gripe A. También se le han conocido propiedades antifúngicas y potencial curatorio de artritis reumatoide, síndrome nefrítico, pancreatitis y nefritis lupus (Referencia). Vamos, que el principio activo de Artemisia annua es, en su conjunto, una pequeña panacea. Incluso ya hay quien empieza a comparar el uso que de él se pueda hacer con el del ácido acetil salicílico.

¿Cuál es este principio activo tan maravilloso?

Se conoce con el nombre de artemisina y es una sesquiterpen-lactona con un enlace endoperóxido, de modo que la estructura básica es de un anillo orgánico heptagonal unido a dos anillos hexagonales. Y, sin duda, por lo que es más conocida la artemisina es por ser usada como fármaco contra la malaria, una enfermedad sobretodo de países pobres que sigue ocasionando de 300 a 500 millones de nuevas infecciones cada año y más de un millón de muertes al año en todo el mundo. Los tratamientos actuales han dejado de ser monoterapias de artemisina para convertirse en ACTs ("artemisinin combination therapies") o terapias que combinan la artemisina con otros fármacos a fin de evitar la aparición de resistencia del parásito a la artemisina. De hecho, la resistencia del parásito ya ha sido confirmada recientemente en el oeste de Camboya. Se espera que la demanda de ACTs se incremente enormemente en el corto y medio plazo y, sin embargo, existe una gran preocupación por que la cadena de suministro no sea capaz de producir la cantidad suficiente de artemisina de alta calidad. Por todo ello, tanto la "Fundación Bill y Melinda Gates" como la sociedad internacional público-privada "Medicines for Malaria Ventures" han dado un sólido respaldo financiero a la investigación orientada a solucionar el problema de salud que constituye la malaria. La investigación sigue tres estrategias diferentes que tienen a la artemisina como base:

1) Por un lado, se pretenden desarrollar peróxidos sintéticos similares a la artemisina fáciles y baratos de obtener y que no tengan resistencia cruzada con otros fármacos. Aunque se han creado y probado numerosos compuestos sintéticos sólo unos pocos han sido estables, administrables de forma oral y eficaces en modelos animales. Sin embargo, los ensayos iniciales respecto a su eficacia clínica no han sido satisfactorios hasta ahora.

2) Por otra parte, se ha tratado de producir artemisina recombinante en sistemas bacterianos o en levaduras, proceso de momento exitoso en el que aún se sigue trabajando.

3) La tercera estrategia está basada en la innovación tecnológica en la producción agrícola a fin de obtener plantas de Artemisia annua que contengan mayor cantidad del principio activo artemisina. Precisamente, el reciente artículo aparecido en Science pone los cimientos del futuro proceso de mejora vegetal que permitirá la obtención de variedades de A. annua que acumulen los genes responsables de la síntesis y acumulación de la mayor cantidad posible de artemisina.

La artemisina se produce y acumula en la planta en unas estructuras localizadas en la superficie de las hojas que se conocen como tricomas glandulares y que crecen hacia afuera como pelos con cabeza globular. Como el pelo es muy corto se reducen prácticamente a la cabeza globular formada por una media docena de células. Según ello, las plantas más deseables, según nuestro interés, serán aquellas que acumulen la máxima cantidad de artemisina en cada tricoma glandular, que tengan la mayor densidad de tricomas glandulares (número de tricomas por cada milímetro cuadrado de hoja), que tengan las hojas más grandes o con mayor superficie, y que tengan el mayor número de hojas. Está claro que, por tanto, trataremos de seleccionar las plantas más frondosas y de mayor altura y, por tanto, de mayor cantidad de biomasa o peso fresco que produzcan la mayor cantidad de artemisina por unidad de peso.

Un primer paso hacia la mejora vegetal

de Artemisia annua

A lo largo de la historia, la mejora vegetal (y también la animal) ha consistido en buscar parentales que reunieran la mayor cantidad posible de características deseables. Dichos parentales se cruzaban entre sí tratando de obtener, posteriormente, descendientes que acumularan la mayor parte de esas características. El proceso ha funcionado bien desde que el hombre se hizo agricultor (y ganadero) pero es un proceso lento ya que la acumulación de las características deseables no se suele conseguir con un solo cruce. Lo normal es que con las características deseables se hereden otras menos deseables que se han de ir eliminando con sucesivos cruces con parentales que no tengan esas características menos deseables. Además, la evaluación simultánea de todas las características deseables a veces resulta complicada, costosa y lenta. En el caso concreto de A. annua, si deseamos evaluar el contenido en artemisina de una planta, debemos esperar a que ésta sea adulta, lo que consume espacio y recursos. La genética ha aportado herramientas muy valiosas para la mejora vegetal facilitando el proceso de selección, abaratándolo y acortándolo considerablemente. ¿Cómo? Determinando qué genes o zonas del genoma se heredan conjuntamente, es decir, cosegregan con los caracteres deseables, en nuestro caso con una mayor proporción de artemisina. De este modo, sólo tenemos que comprobar si las plantas de A. annua contienen esos genes. Lo interesante es que esta información se puede obtener cuando la planta es muy pequeña porque necesitamos muy poco tejido. Sólo si el resultado es positivo, es decir, la planta contiene genes determinantes de un mayor contenido en artemisina, dejamos que se haga adulta para recoger sus semillas. Estamos seguros de que la planta adulta tendrá varias de las siguientes características: planta alta y frondosa con muchas hojas, hojas de gran superficie, muchos tricomas glandulares por unidad de superficie de hoja, y mucha artemisina acumulada en cada tricoma. En caso contrario, es decir, si la planta no contiene los genes necesarios (la información necesaria) para dar lugar a plantas deseables, nos deshacemos de ella cuando aún es muy pequeña. De este modo evitamos un enorme gasto de espacio y recursos en plantas que no nos van a permitir seguir avanzando en el proceso de selección de variedades con mayor contenido en artemisina y que, a la postre, tendremos que rechazar.

El plan expuesto parece muy sencillo. No obstante, hay que salvar un escollo inicial muy importante: las herramientas genéticas. Éstas son muy útiles cuando existen. El problema es que a veces no existen y hay que crearlas, especialmente en el caso de plantas de uso específico y minoritario, como A. annua. No estamos hablando del arroz o del trigo, que contienen el almidón del que se alimenta casi toda la humanidad, sino de una planta de aprovechamiento menor, aunque produzca un principio activo muy importante como la artemisina. No hay que olvidar que el desarrollo de herramientas genéticas es siempre costoso. Pues bien, los firmantes del artículo de Science han dado el primer paso al frente en el desarrollo de tales herramientas.

A partir de ahora, aquéllos que lo deseen podrán hacer uso de esas herramientas para obtener variedades mejoradas de A. annua. Concretamente, han localizado en el genoma de la planta (genoma que consta de 2n=18 cromosomas) las zonas en las que se encuentran los genes determinantes de la producción de artemisina y metabolitos relacionados, de la densidad de tricomas en las hojas, del tamaño de la hoja, y de la altura de la planta. Aún no se sabe cuáles son todos y cada uno de esos genes pero sí se conoce la zona en la que se encuentran y cómo localizarla por medio de marcadores moleculares. Al proceso de descubrimiento de estas zonas del genoma se le denomina mapeo. El resultado finalmente obtenido es un mapa de los cromosomas de la planta donde se señalan las zonas dentro de las que están los genes que codifican o llevan información para la expresión de los caracteres deseables. Tales zonas se denominan QTLs o "quantitative traits loci", lo que podríamos traducir por regiones del genoma que contienen información genética para la codificación de caracteres o rasgos cuantitativos como la cantidad de artemisina que produce una planta. Por supuesto, cada QTL contribuye con su información proporcionalmente en la producción de la artemisina total. Algunos QTLs contribuyen en una mayor proporción que otros y, por ello, son más decisivos y los primeros que se han de acumular en las variedades mejoradas. También figuran en el mapa los marcadores moleculares asociados a dichas zonas, de modo que observando que se han heredado los marcadores podemos concluir que se han heredado las QTLs y, por tanto, los genes deseables que se encuentran dichas QTLs. En este trabajo los marcadores moleculares identificados son cambios de una única base en la secuencia de ADN de los cromosomas, secuencias cortas repetidas, e inserciones/deleciones de secuencia.

Materiales y métodos empleados: La variedad de A. annua empleada para hacer el estudio mostrado en Science es Artemis, una variedad híbrida desarrollada por Mediplant (Conthey, Suiza) y líder del mercado en la producción de artemisina. La semilla de Artemis se obtiene cruzando dos parentales hetrocigóticos y genéticamente distintos denominados C1 y C4 que, a su vez, se mantienen de forma vegetativa. Merced a estos parentales es posible establecer mapas de asociación basándose en los datos derivados de una población de 242 descendientes.